Nová metóda môže napríklad pomôcť ešte viac zefektívniť už schválené lieky
Vedci z Univerzity v Bonne predstavili metódu, ktorá umožňuje špecificky zaviesť deutérium alebo ťažký vodík do mnohých rôznych molekúl. Deuterované zlúčeniny získané týmto spôsobom sú stabilnejšie voči degradácii určitými enzýmami. Lieky vyrobené touto metódou môžu byť účinné dlhšie, čo znamená, že sa musia užívať v nižších dávkach alebo menej často. Článok bol publikovaný v odbornom časopise “Angewandte Chemie”.
Vodík (skrátene „H“) je najľahší zo všetkých prvkov. Zvyčajne pozostáva iba z kladne nabitého protónu a záporne nabitého elektrónu a v tejto forme sa nazýva aj prócium. Existujú však aj dva ťažšie izotopy vodíka, deutérium a trícium. Jadro deutéria obsahuje okrem protónu jeden neutrón, v prípade trícia sú dokonca dva. Obe sú veľmi zriedkavé; trícium je tiež – na rozdiel od deutéria a prócia – rádioaktívne.
Deutérium je stredobodom farmaceutického výskumu už niekoľko rokov, pretože dokáže zabezpečiť, že liečivá sa odbúravajú 5, 10 alebo dokonca 50-krát pomalšie. Ako vysvetlil prof. Dr. Andreas Gansäuer z Kekulého inštitútu pre organickú chémiu a biochémiu na Univerzite v Bonne: „Nazývame to kinetický izotopový efekt.“ Dôvodom je, že mnohé reakcie, vrátane degradácie účinných látok, neprebiehajú spontánne. Najprv potrebujú mierne “postrčenie”, aktivačnú energiu. Je to niečo ako dostať model auta, aby sa prevrátil cez kopec: Aj to funguje len vtedy, ak má auto dostatočnú hybnosť. Ako uviedol Gansäuer: „Ak nahradíte vodík deutériom, aktivačná energia sa zvyčajne o niečo zvýši. V dôsledku toho sú reakcie pomalšie. To platí aj pre metabolizmus liečiv v pečeni.“
Trojité krúžky pod napätím
To znamená, že zavedenie deutéria namiesto prócia do liekov spôsobuje, že majú dlhší účinok. Môžu sa preto užívať v nižších dávkach alebo menej často. Deutérium je však zriedkavé, a preto je pomerne drahé. V dôsledku toho by sa deutérium malo v ideálnom prípade zavádzať iba v miestach, kde primárne prebieha metabolizácia. Tu prichádza na rad nový proces.
Je založený na triede substrátov nazývaných epoxidy, ktoré je teraz možné vyrábať takmer ľubovoľne mnohými rôznymi spôsobmi. Tieto skupiny si možno predstaviť ako akýsi „trojuholník“, v ktorom sú dva rohy tvorené atómami uhlíka a tretí atómom kyslíka. Takéto trojčlenné krúžky sú pod veľkým napätím, čo znamená, že sa na jednej strane ľahko roztrhnú. Epoxidy teda ukladajú energiu ako napnutá pružina, ktorá sa potom môže použiť na určité reakcie.
Selektívna výmena
Ako vysvetlil Gansäuer: „Zaviedli sme epoxidy do rôznych testovacích molekúl a potom sme otvorili napätý kruh pomocou nášho katalyzátora. Toto obsahuje atóm titánu, na ktorý je naviazané deutérium.“ Obrazne povedané, pri rozrezaní epoxidového prstenca sa vytvoria dva reaktívne konce. Katalyzátor sa naviaže na jeden z nich, ktorý potom v druhom kroku prenesie deutérium na zostávajúci voľný koniec. Ako ďalej dodal Gansäuer: „To nám umožňuje zaviesť atóm deutéria na jedinom mieste a s veľmi špecifickou a požadovanou priestorovou orientáciou.“ Je členom Transdisciplinárnej výskumnej oblasti „Building Blocks of Matter and Fundamental Interactions“ (TRA Matter) na Univerzite v Bonne.
Ďalšia výhoda metódy: Pre mnoho zložitých molekúl existujú dva rôzne spôsoby väzby, ktoré sa navzájom zrkadlia. Nový postup možno použiť na vytvorenie takmer výlučne jedného z dvoch tvarov. Ako komentoval Gansäuer: „Keďže zlúčeniny zrkadlových molekúl sa veľmi ťažko oddeľujú a navyše majú v ľudskom tele často rôzne vlastnosti, takáto stereoselektivita je veľmi dôležitá.“
Vyvinutý spôsob sa použil napríklad na výrobu deuterovaných prekurzorov lieku proti bolesti ibuprofénu a antidepresíva venlafaxínu. Autori sú presvedčení, že v budúcnosti sa bude aplikovať na oveľa viac liečiv.
Financovanie:
Štúdia bola financovaná Nemeckou výskumnou nadáciou (DFG) a nadáciou Jürgena Manchota.
Viac informácií:
Dina Schwarz G. Henriques, Elena Rojo-Wiechel, Sven Klare, Regine Mika, Sebastian Höthker, Jonathan H. Schacht, Niklas Schmickler, Andreas Gansäuer: Titanocene(III) Catalyzed Precision Deuteration of Epoxides; Angewandte Chemie; DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202114198
Zdroj: https://www.research-in-germany.org; https://www.uni-bonn.de, zverejnené: 4. 1. 2022, autor: rpa
