Vitajte na informačnom portáli
o Európskom výskumnom priestore (ERA)

Interakcie medzi génmi a prostredím, ktoré poháňajú autizmus

medium spiny neuron_page_garde.jpg
Stredný ostnatý neurón umiestnený v nucleus accumbens, jednej z neurónových sietí systému. Zdroj: UNIGE

Tím UNIGE demonštruje, ako gény a prostredie interagujú pri autistických poruchách, čím vysvetľuje obrovskú variabilitu symptómov ochorenia.

Všetci ľudia s poruchami autistického spektra majú charakteristické problémy so správaním. Dôležitá heterogenita ich symptómov však zostáva jednou z hlavných otázok pre vedcov a lekárov. Zatiaľ čo existovalo podozrenie na súvislosť medzi zápalovým procesom a autizmom, výskumný tím zo švajčiarskej Univerzity v Ženeve (UNIGE), v rámci Národného centra kompetencie vo výskume Synapsie po prvý raz rozlúštil, ako zmeny v bunkovom prostredí spúšťajú nástup autistických symptómov u myší s genetickou zraniteľnosťou. Nerovnováha v expresii série génov spôsobená masívnym zápalom – vyplývajúcim z imunitnej odpovede na podanie farmakologického produktu – vedie k hyperexcitabilite neurónov systému odmeňovania. Tieto výsledky si môžete prečítať v odbornom časopise Molecular Psychiatry, poskytujú prvé dôkazy o úzkych interakciách medzi génmi a prostredím pri sociálnych dysfunkciách typických pre autistické poruchy.

Výskumný tím vedený Camillou Bellone, profesorkou na Katedre základných neurovied na Lekárskej fakulte UNIGE a riaditeľkou Národného centra kompetencií vo výskume Synapsie, už preukázal úlohu systému odmeňovania pri deficite sociálnej interakcie u autistov myšiach. Motivácia, ktorá vedie jednotlivcov k interakcii so svojimi rovesníkmi, je skutočne úzko spojená so systémom odmeňovania prostredníctvom aktivácie neurónových sietí, ktoré ho tvoria.

Aké sú však bunkové a molekulárne mechanizmy pri vzniku deficitov v sociálnej interakcii? Aby vedci pochopili tento proces a rozlúštili, ako sa symptómy prejavujú, skúmali takzvané heterozygotné myši, t. j. myši nesúce deléciu iba jednej z dvoch kópií génu SHANK3, ale nevykazujúce poruchy sociálneho správania. S 1-2% všetkých prípadov autizmu je to skutočne jedna z najčastejších monogénnych príčin ochorenia.

Ako zdôraznila Camilla Bellone: „Ľudia nesú mutáciu iba v jednej z dvoch kópií SHANK3, génu, ktorý je nevyhnutný pre fungovanie synapsií a komunikáciu medzi neurónmi. Na zvieracích modeloch choroby však mutácia jedinej kópie SHANK3 len mierne ovplyvňuje správanie myší, čo vysvetľuje, prečo pozorované behaviorálne fenotypy nie sú homogénne.“

Úloha neuronálnej hyperexcitability

Výskumníci najprv inhibovali expresiu SHANK3 v neurónových sieťach systému odmeňovania, aby identifikovali ďalšie gény, ktorých expresia bola modifikovaná. Bolo detegovaných niekoľko génov súvisiacich so zápalovým systémom, vrátane jedného z nich, Trpv4, ktorý sa tiež podieľa na fungovaní komunikačných kanálov medzi neurónmi. Ako ďalej uviedla Camilla Bellone: „Vyvolaním masívneho zápalu sme pozorovali nadmernú expresiu Trpv4, čo potom viedlo k neuronálnej hyperexcitabilite sprevádzajúcej nástup sociálneho vyhýbavého správania, ktoré naše myši doteraz nevykazovali.“ Okrem toho inhibíciou Trpv4 vedci dokázali obnoviť normálne sociálne správanie.

Ďalej dodala: „Toto poskytuje dôkaz, že autistické poruchy sú skutočne výsledkom interakcie medzi genetickou náchylnosťou a vonkajším spúšťačom – v tomto prípade masívnym zápalom. Neurónová hyperexcitabilita narúša komunikačné kanály, čím mení mozgové okruhy, ktoré riadia sociálne správanie.“ To by tiež vysvetľovalo, prečo tá istá genetická predispozícia môže viesť v závislosti od environmentálnych faktorov a typu zápalu, ktorý spúšťajú, k rôznym symptómom rovnako variabilnej závažnosti.

Nenávratné poškodenie počas vývoja?

V tejto štúdii bol zápal vyvolaný u dospelých zvierat. Výsledný deficit v sociálnom správaní bol nielen reverzibilný, ale po niekoľkých dňoch aj prirodzene zmizol. Ako dodala Camilla Bellone: „Teraz musíme zopakovať náš výskum počas kritických fáz neurovývoja – t. j. počas tehotenstva a bezprostredne po pôrode — s cieľom pozorovať vplyv hyperexcitability na rozvíjajúce sa neurónové siete. To by mohlo neopraviteľne poškodiť konštrukciu neurónových sietí.“

Táto štúdia predstavuje dôkaz princípu priamej kauzality medzi zápalom a objavením sa behaviorálnych symptómov v prítomnosti genetickej zraniteľnosti a zdôrazňuje dôležitosť environmentálnych faktorov, ktoré boli doteraz do značnej miery podceňované. Zdôrazňuje tiež skutočnosť, že pochopenie mechanizmov, ktoré stoja za autistickými poruchami, je stále potrebné zdokonaliť, aby bolo možné účinne zasiahnuť. Skutočne, v závislosti od interakcií medzi génom a prostredím a zápalových mechanizmov špecifických pre každého pacienta by bolo možné identifikovať liečbu, ktorá by presne zodpovedala bunkovej a molekulárnej modifikácii, o ktorú ide v mozgových okruhoch.

Viac informácií:

Inhibition of Trpv4 rescues circuit and social deficits unmasked by acute inflammatory response in a Shank3 mouse model of Autism

Zdroj: https://www.unige.ch, zverejnené: 14. 2. 2022, autor: rpa