Digitálna rekonštrukcia zdroja energie mozgu

Projekt École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) “Blue Brain” vo Švajčiarsku vytvoril prvú digitálnu rekonštrukciu Neuro-Glia-Vascular Architecture, ktorá poskytuje nový rámec na štúdium funkcie mozgu v oblasti zdravia a chorôb. Štúdia publikovaná v Cerebral Cortex predstavuje významný míľnik: výskumníci teraz môžu rekonštruovať architektúru iných ako neurónových entít, ako sú krvné cievy a podporné bunky nazývané glia. Tieto rekonštrukcie mozgového tkaniva poskytujú submikrónový presný rámec potrebný na simuláciu molekulárnych interakcií dôležitých pre pochopenie toho, ako sú neuróny podporované a vyživované.

Keď čítate tento článok, váš mozog zapája neuróny a gliu na spracovanie informácií. To nakoniec zvyšuje dopyt po neurónovej metabolickej energii, čo vedie k zvýšenej produkcii energie a lokálnym zmenám v priemere proximálnych ciev, aby sa tento dopyt vyrovnal. Komplexná štrukturálna organizácia dvoch dominantných bunkových tried v mozgu, neurónov a glií, ktoré zohrávajú úlohu pri týchto účinkoch, je známa ako Neuronal-Glial-Vascular (NGV) systém. Vedci v rámci projektu Blue Brain teraz po prvýkrát digitálne zrekonštruovali architektúru tohto systému vrátane neurónov, glií a krvných ciev.

Ako vysvetlil hlavný autor Eleftherios Zisis: „Vytvorili sme dátovo riadenú digitálnu rekonštrukciu architektúry NGV v submikrometrovom rozlíšení pomocou najmodernejšieho modelu neurálnej mikroobvody od Blue Brain (Markram et al., 2015). Skombinovali sme to s literatúrou a experimentálnymi údajmi, aby sme zrekonštruovali priestorové usporiadanie a morfológie astrocytov (najbežnejší gliový typ v sivej hmote) a ich vzťah k vaskulatúre v kôre potkana.“ Ďalej dodal: „Digitálne sme zmapovali tvar glie pomocou elektrónového mikroskopu a potom sme matematicky znovu vytvorili ich tvary. Potom sme vytvorili 0, 2 mm3 somatosenzorického kortikálneho tkaniva potkana so 16 000 morfologicky podrobnými neurónmi, 2 500 protoplazmatickými astrocytmi a jeho mikrovaskulatúrou. Konzistentnosť našej rekonštrukcie so širokou škálou experimentálnych meraní umožňuje nové predpovede organizácie NGV. To umožňuje anatomickú rekonštrukciu prekrývajúcich sa astrocytických mikrodomén a kvantifikáciu koncových labiek (koncov astrocytov, ktoré sa ovíjajú okolo krvných ciev) spájajúcich každý astrocyt s vaskulatúrou, ako aj kvantifikáciu rozsahu, v akom koncové labky pokrývajú krvné cievy. To znamená, že sa môžeme hlbšie pozrieť na to, ako je systém NGV organizovaný a ako funguje. Boli sme schopní vykonať simultánne merania geometrických aj funkčných aspektov NGV, čo je často ťažké vykonať s experimentálnymi nastaveniami.“

In silico rekonštrukcia z riedkych experimentálnych údajov

Riedke experimentálne údaje sú pre vedu neustálym problémom a experimentálna rekonštrukcia astrocytov je obzvlášť náročná a nákladná; komunita preto nemôže ľahko získať počet buniek potrebný na vytvorenie úplných okruhov – okruhov, ktoré môžu vyžadovať tisíce až milióny buniek, v závislosti od veľkosti oblasti mozgu na rekonštrukciu. Projekt Blue Brain už vyvinul nový matematický prístup využívajúci topológiu na opis štruktúry vetvenia neurónov (Kanari et al) a tento prístup vedci aplikovali na astrocyty, ktoré majú oveľa jemnejšie vetvy, aby vytvorili tisíce jedinečných astrocytických morfológií pre každú astrocytickú doménu, čím vyriešili problém nedostatočných experimentálnych údajov.

Ako uviedol Daniel Keller, vedúci tímu Blue Brain’s Molecular Systems: „Zostavením štatistík nervového tkaniva sa objaví súvislý obraz o tom, ako sú astrocyty organizované v mozgu.“ Ďalej dodal: „Dúfame, že zdieľanie našich zistení bude motivovať experimentátorov, aby pochopili, aké typy údajov sú pre ich prístup najužitočnejšie, a poskytne rámec na to, ako môžu byť začlenené nové údaje. Aby sa zabezpečila biologická vernosť, obvod NGV bol overený na základe hodnôt zaznamenaných v anatomických štúdiách a experimentálnych meraniach na rôznych úrovniach detailov, od počtu astrocytov až po štruktúru jednotlivých astrocytov.“

In silico prístup minimalizuje náklady a čas vedeckého objavu

Anatomické rekonštrukcie modrého mozgu in silico NGV sa nesnažia nahradiť experimentálne merania, ale minimalizovať náklady a čas potrebný na vedecké objavy. Algoritmicky generované obvody NGV môžu slúžiť ako zväčšovacie sklo do zložitosti mozgu, čo umožňuje vedcom preskúmať geometriu a topológiu jeho buniek a ich spojenia. Navyše vytvorenie viacerých okruhov NGV, z ktorých každý má iný súbor parametrov, ktoré odrážajú organizačné zmeny v anatómii mozgu, by mohlo umožniť lepšie pochopenie anatomických princípov a ich geometrických obmedzení. S týmito poznatkami môžu vedci vyvíjať cielenejšie experimenty, čím šetria čas a náklady.

Štúdia ďalej ukázala, že obvod in silico architektúry NGV by mohol súčasne kvantifikovať kompozičné (hustoty, vedenie, povrchové plochy a objem) a organizačné (konektivita, distribúcia vzdialeností, korelácie) aspekty svojich entít, ako aj skúmanie otázok týkajúcich sa zložitosti zloženia bunkových typov a ich vzťahu k výpočtovej kapacite.

Facilitátor pre výskum dodávania liekov a neurodegeneratívnych chorôb

Ako uviedol zakladateľ a riaditeľ Blue Brain, prof. Henry Markram: „Človek potrebuje pohľad na anatómiu NGV systému s veľmi vysokým rozlíšením, aby mohol začať chápať patológie a aké liečby by sa mohli vyvinúť. Výskum podávania liekov študuje interakcie medzi liekmi a molekulami a ako molekuly navzájom interagujú v obmedzených priestoroch. Tento model Blue Brain poskytuje štrukturálny základ pre biofyzikálne modely na skúmanie krížových rozhovorov medzi neurónmi, gliami a vaskulatúrou v rozlíšení, ktoré predtým nebolo možné.“

Ako zhrnul Markram: „Podobne sa výskum neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba, zameriava na reaktívne astrocyty, ktorých morfológia je úplne transformovaná s variáciami v ich vetvení, prekrývaní a proliferácii v porovnaní so zdravými mozgami. V oboch prípadoch tento prístup založený na údajoch umožňuje postupné zlepšovanie, keď bude k dispozícii viac experimentálnych údajov, ako sa zverejňujú nové biofyzikálne modely a vznikajú nové otázky.“

Pomocou rekonštrukcie štrukturálnych základov NGV je ďalším krokom pre Blue Brain simulácia metabolických procesov vyskytujúcich sa v súbore NGV, ako aj modulácia prietoku krvi sprostredkovaná zložkami NGV. Všetky budú voľne dostupné prostredníctvom portálu Blue Brain NGV.

Financovanie

Táto štúdia bola podporená financovaním projektu Blue Brain, výskumného centra EPFL, z rady ETH švajčiarskej vlády Švajčiarskych federálnych technologických inštitútov a je založená na práci podporovanej Univerzitou vedy a techniky kráľa Abdullaha (KAUST). Úrad pre sponzorovaný výskum (OSR) pod číslom ocenenia OSR-2017-CRG6-3438.

Viac informácií:

Digital Reconstruction of the Neuro-Glia-Vascular Architecture