Slovenský molekulárny biológ Peter Fabian zasvätil svoju vedeckú dráhu štúdiu vzácneho genetického ochorenia: alkaptonúria. Vo svojom výskume využíva modelový organizmus, rybu dánio pruhované, a prepája laboratórium s pacientskou komunitou. Prečo pri alkaptonúrii sčernejú chrupavky a kosti, ako sa mu podarilo vybudovať vlastnú vedeckú skupinu v Brne a aké výzvy prináša návrat do Česka po rokoch strávených v zahraničí?

 

Hlavným hrdinom vášho výskumu je ryba danio pruhované (anglicky zebrafish). V čom je zaujímavá a čo o nej vieme?

Danio je veľmi nenáročná a u akvaristov obľúbená ryba, ktorá sa relatívne ľahko rozmnožuje. Má výrazné pruhy, škvrny alebo ďalšie znaky, ktoré odrážajú genetickú výbavu jednotlivca. To sa dá skvele využiť pri skúmaní vplyvu genetiky na fenotyp, teda to, ako organizmus vyzerá. Dánia sú navyše geneticky ľahko modifikovateľné a ich embryo je transparentné a vyvíja sa veľmi rýchlo, takže môžeme v reálnom čase pozorovať, čo sa deje vo vnútri ryby. Napríklad ako vzniká plutva, mozog alebo oko.

 

Je to teda obľúbený zvierací modelový organizmus?

Presne tak. Keď som to videl pod mikroskopom prvýkrát, povedal som si, že toto musím robiť a o ďalšom smerovaní mojej kariéry som mal jasno. Bolo to v Prahe na Ústave molekulárnej genetiky AV ČR v skupine Zbynka Kozmika, pri ktorom sme pracovali s rôznymi modelovými organizmami, napríklad s medúzami alebo s koralmi.

 

Klub čiernych kostí

Hlavným zameraním vášho výskumu je štúdium alkaptonúrie. Čo je to za chorobu?

Alkaptonúria bola prvá popísaná genetická choroba u ľudí. Na konci 19. storočia si jeden londýnsky lekár všimol rodinu, v ktorej sa veľmi často rodili deti, ktorých moč na plienkach tmavol alebo hnedol. Spomenul si na práce Johanna Gregora Mendela a uvedomil si, že to musí mať genetickú príčinu.

Choroba vzniká vďaka mutácii génu pre enzým, ktorý pomáha rozkladať aminokyselinu tyrozín. Pre tyrozín je typické, že veľmi rýchlo kryštalizuje – jeho kryštály sa objavujú napríklad na tvrdých syroch, ktoré sú dlho zabudnuté v chladničke. Keď telo nezvládne tyrozín rýchlo odbúrať alebo využiť ako stavebný kameň napríklad na syntézu neurotransmiterov, tak sa v tele začnú hromadiť kryštály jeho metabolitu, tmavého alkaponu, ktoré sa ukladajú napríklad v mäkkých tkanivách. Tie po čase začnú kvôli tomu tvrdnúť. Prvé obmedzujúce príznaky ochorenia sa obvykle začínajú prejavovať medzi 25.-30. rokom a patrí medzi ne napríklad silná artritída. Postihnutému pacientovi navyše zčernajú kosti, oči alebo telesné tekutiny ako je moč alebo pot. Pacienti dosť často umierajú v dôsledku komplikácií spojených s kardiovaskulárnymi ochoreniami.

 

Ako sa dnes ochorenie lieči?

Liek „per sa” nemáme, vieme pacientom iba zmierniť príznaky. Napríklad tým, že jedia stravu s nízkym obsahom proteínov. Keď sa ochorenie začne prejavovať, tak pacienti dostávajú chemoterapeutiká a lieky na bolesť, ktoré im zlepšujú kvalitu života.

 

Koľko ľudí touto chorobou trpí?

V Česku sú to jednotky, možno desiatky pacientov, celosvetovo je registrovaných asi 2 000 ľudí s alkaptonúriou. Zaujímavé je, že na Slovensku je približne 200 pacientov a táto choroba je tu rozšírenejšia ako kdekoľvek inde na svete. Hojne sa vyskytuje na dedinách v regióne Kysuce, kde sa genetické mutácie nakumulovali.

Prečo pre štúdium alkaptonúrie využívate práve dania a nie iný modelový organizmus, ktorý je evolučne človeku bližšie?

Zhoda v genetickej výbave medzi človekom a daniom je pomerne vysoká: 70 %. To znamená, že veľká časť informácií je rovnaká, len sa na konci prejaví inak. Jediný podstatný rozdiel medzi rybami a nami je, že naše gény sú trochu inak regulované. Takže z genetického hľadiska je v podstate jedno, či študujeme dánio, myš alebo človeka.

Keď v myšiach zmutujeme gén, ktorý chorobu spôsobuje u človeka, tak nedôjde k sčernaniu kostí a chrupaviek. Aj u mnohých iných modelových organizmov sa objavilo sčernanie moču alebo mikroskopické zmeny na kostre zvieraťa, ale nemali sme skutočné sčernanie chrupaviek a kostí. A dánio je jediný modelový organizmus, u ktorého sa nám tento prejav darí replikovať. Navyše je na kostre krásne vidieť, ako v priebehu starnutia zvieraťa čiernie a objavujú sa na nej aj ďalšie typické zmeny.

 

Čo konkrétne na dániu so svojim tímom študujete?

Alkapton sa roznáša krvou a ovplyvňuje celé telo a my skúmame jeho prejavy, pretože zasahuje v podstate všetky orgány. Snažíme sa pochopiť, ako vyzerá nástup choroby, ako rýchlo sa prejaví na chrupavkách, kostiach, mäkkých tkanivách aj kdekoľvek inde. V budúcnosti by sme chceli dánia využiť pri hľadaní nových liečiv. Teraz sa zatiaľ snažíme porozumieť mechanizmu vedľajších účinkov pri tých existujúcich.

Alkaptonúria patrí medzi tzv. vzácne genetické ochorenia, ktorými trpí iba zlomok svetovej populácie. Ako veľmi sú grantové agentúry ochotné financovať podobný výskum, ktorý môže pomôcť len veľmi malému počtu ľudí?

Vo svete teraz vidíme veľký boom úspešných grantov na štúdium vzácnych chorôb. A mnohokrát vlastne ani nevieme, čo z nich vzíde. Keď som bol na postdoku v USA, tak NIH tieto programy veľmi podporovala. Vďaka štúdiu stavov, keď telo nefunguje, ako má, sa môžeme veľa dozvedieť o jeho fyziologickom fungovaní.

 

Spomínaného postdoka ste absolvovali v Los Angeles v USA na University of Southern California, kde ste boli skoro 6 rokov. Ako to ovplyvnilo vaše vedecké smerovanie?

Myslím, že najdôležitejší moment vo vedeckej kariére je práve postdok. Po skončení doktorátu, počas ktorého je dôležité publikovať a mať prvoautorské publikácie, má človek unikátnu možnosť, má asi sedem rokov na to, aby sa dostal do prvej vedeckej ligy, kvôli juniorským grantovým schémam. A je potrebné sa učiť novým veciam a vybudovať si sieť kontaktov, pretože to potom otvára cestu k zaujímavým grantom aj príležitostiam. Ja nie som žiadny génius, ale mal som obrovské šťastie, že som bol odklopený fantastickými a neuveriteľne múdrymi ľuďmi.

Jedna z dôležitých vecí, ktorú som sa v Amerike naučil, je, akú dôležitú úlohu hrajú osobné väzby. Často vidím, že na konferenciách sedia ľudia s kamarátmi a nemajú odvahu stretávať sa s inými kolegami. Podľa mňa je veľmi dôležité vedieť vystúpiť z komfortnej zóny a vytvárať nové profesijné väzby.

 

 

Po šiestich rokoch späť v Česku

Pred dvoma rokmi ste na Prírodovedeckej fakulte Masarykovej univerzity založili svoju výskumnú skupinu. Jednou z vašich hlavných priorít je prepojenie sveta základného výskumu so svetom pacientov. Čo pre to robíš?

Pravidelný kontakt s pacientmi s alkaptonúriou otvára množstvo otázok, ktoré by nás asi nikdy nenapadli, a preto považujem za mimoriadne dôležité byť s nimi v kontakte. Na Slovensku je pomerne aktívna komunita, hovoria si Black Bones Club a ja som jej súčasťou. Organizujú rôzne stretnutia, kde sa s nami pacienti delia o svoje životy a problémy a okrem toho, že sa nás pýtajú veľa otázok, dávajú nám aj veľkú motiváciu venovať sa výskumu. Mnoho ľudí napríklad tvrdí, že lieky, ktoré zmierňujú príznaky, môžu podávať len dospelí, pretože nevieme, aký vplyv môžu mať na vývoj detí. Alebo či je možné podávať lieky tehotným ženám a do akej miery ovplyvňujú plod. Okrem kontaktu s pacientmi sme nadviazali aj spoluprácu s bratislavskými lekármi, ktorí sa priamo zaoberajú štúdiom tohto ochorenia.

 

Bolo ťažké nájsť si po toľkých rokoch v zahraničí otvorenú pozíciu v Česku?

Áno, pretože týchto pozícií je málo a ak áno, realita je bohužiaľ taká, že sú už obsadené. Nepomáha to českej vede ani návratu vedcov, ktorí dlhodobo žijú v zahraničí. Keď som hľadal miesto, pýtal som sa mnohých priateľov a kolegov. Samozrejme, potrebujete trochu šťastia a byť v správnom čase na správnom mieste. A nenechajte sa odradiť neúspechom, pretože konkurencia je obrovská a talentovaných ľudí je dosť. Napríklad na jedno miesto v Rakúsku sa uchádzalo okolo 200 kandidátov, kde som neuspel.

Na rozbeh skupiny ste získali niekoľko prestížnych grantov: ERC Starting grant, GA ČR Junior Star a vediete aj jedno z troch českých Dioscuri centier. Ako sa ti to podarilo?

Čo sa týka finančného zabezpečenia, sme na tom dobre. Pri zakladaní skupiny som vďaka programu grantových agentúr MU získal podporu pre začínajúcich výskumníkov MASH vo výške 2 milióny korún ročne na 3 roky, čo mi dalo slobodu nestarať sa o to, ako si zabezpečím financovanie. Mohol som sa sústrediť na písanie väčších projektov. Myslím si (dúfam), že investícia univerzity do mňa sa vyplatila.

 

Ste spokojní s tým, ako sa vaše laboratórium rozbieha?

Čakajú nás ešte veľké výzvy, ale celkovo si myslím, že máme dobrý štart. Jedným z mojich veľkých cieľov je nastaviť dobrú pracovnú kultúru. Kľúčovú rolu v tom zohrávajú najskôr tí, ktorí sa do skupiny pridajú, pretože potom odovzdávajú náladu a zvyky. A mal som to šťastie, že som natrafil na úplne fantastických ľudí, s ktorými je radosť pracovať, pretože sú to zodpovední profesionáli.

Na stránke výskumnej skupiny spomínate, že mladým talentovaným ľuďom ponúkate férové ​​podmienky. Čo si mám pod tým predstaviť?

Okrem toho, že študentom a zamestnancom ponúkam brigády, aby nežili vo finančnej neistote, snažím sa byť aj ich mentorom. Stretávame sa pravidelne mesačne a rozprávame sa o výsledkoch ich výskumu či kariérnom smerovaní a vízii. Snažím sa ich zapájať aj do medzinárodných štruktúr a dávať im kontakt s ľuďmi, ktorí im môžu pomôcť v kariére. Alebo sa ich snažím nasmerovať na zaujímavé konferencie. Máme tiež pravidelné laboratórne stretnutia, kde diskutujeme o postupe projektov z vedeckého hľadiska. Beriem to tak, že ak budú úspešní ľudia, ktorí odídu z mojej skupiny, bude to aj môj úspech. Je to výhra pre obe strany.

 

Máš sám mentora?

Mám pocit, že v Česku sa od mladých vedúcich výskumných skupín očakáva, že zvládnu všetko, od vedenia tímu ľudí až po písanie grantov. Ale to nie je pravda, ja osobne mám bohaté skúsenosti s pipetovaním, ale nie s riadením ľudí. Bol by som rád, keby sa v Česku vytvorila väčšia komunita popredných výskumníkov, ktorí by si v tomto smere pomáhali.

Počas môjho postdoka v Amerike sme sa pravidelne stretávali so skúsenejšími profesormi, ktorí boli ochotní podať pomocnú ruku. A aj keď to bolo formálne, bolo to úplne prirodzené. A stále som v kontakte so svojím bývalým šéfom. Jednou z výhod Dioscuriho centra je, že som prepojený s kolegom z Nemecka, ktorý je mojím mentorom a veľa vecí s ním konzultujem. Jedným z pozitívnych príkladov z Česka je riaditeľ CEITECu Pavel Tomančák, ktorý je ochotný rozprávať sa o mnohých veciach, čo mi veľmi pomáha.

 

Aké sú vaše vedecké plány do budúcnosti?

Chcel by pokračovať v štúdiu zriedkavých genetických chorôb a možno aj prísť na to, ako sa dá liečiť v princípe podobná, ale oveľa rozšírenejšia alkaptonúria či fenylketonúria. Asi 200 metrov od môjho súčasného laboratória sa buduje predklinické centrum BioPharma Hub, ktorého súčasťou bude aj podporné zariadenie, ktoré by malo pomôcť miestnej komunite vedcov použiť danio ako zvierací model. V Brne sú asi 4 laboratóriá, jednotky ľudí, pracujúcich s týmto druhom, ale verím, že ak bude dobré zázemie, mohlo by ich byť aj viac.

 

Peter Fabian je vedúcim laboratória na Masarykovej univerzite v Brne, kde sa venuje vývojovej biológii a modelovaniu dedičnosti.

 

 

Viac informácií:

Biológ Peter Fabian získal prestížny grant Európskej rady pre výskum. Skúma nový typ buniek

 

Zdroj: https://vedavyzkum.cz, zverejnené: 2.4.2025; autor: rup