Tento výskum, publikovaný v odbornom časopise Nature Chemistry, bol financovaný Innovative Medicines Initiative (IMI) prostredníctvom programov European Lead Factory (ELF) a European Gram-Negative Antibacterial Engine (ENABLE). Nasledujúci článok sa prvýkrát objavil na webovej stránke Oxfordskej univerzity.
Vedci objavili novú potenciálnu liečbu, ktorá má schopnosť zvrátiť rezistenciu na antibiotiká u baktérií, ktoré spôsobujú stavy, ako je sepsa, zápal pľúc a infekcie močových ciest.
Karbapenémy, ako je meropeném, sú skupinou životne dôležitých antibiotík často „poslednej možnosti“, ktoré sa používajú na liečbu závažných infekcií rezistentných voči viacerým liekom, keď iné antibiotiká, ako je penicilín, zlyhali. Niektoré baktérie však našli spôsob, ako prežiť liečbu karbapenémami, produkciou enzýmov nazývaných metalo-beta-laktamázy (MBL), ktoré rozkladajú karbapenémové antibiotiká a bránia im v účinku.
Vysoko kolaboratívny výskum, ktorý uskutočnili vedci z Ineos Oxford Institute (IOI) pre antimikrobiálny výskum na Oxfordskej univerzite a niekoľkých inštitúcií v celej Európe, zistil, že nová trieda blokátorov enzýmov, nazývaná indolkarboxyláty, môže zastaviť činnosť enzýmov rezistencie na MBL a opustiť antibiotikum, ktoré neútočí a ničí baktérie, ako je E. coli v laboratóriu a pri infekciách u myší.
Výskumníci najprv preverili státisíce chemikálií, aby zistili, ktoré by sa pevne pripojili k MBL, aby prestali fungovať, a ktoré nereagovali so žiadnymi ľudskými proteínmi, čo viedlo k objavu indolkarboxylátov ako sľubných nových kandidátov. Pomocou procesu nazývaného kryštalografia na priblíženie, aby sa bližšie pozreli na to, ako fungujú, vedci zistili, že tieto potenciálne lieky sa viažu na MBL úplne iným spôsobom ako akékoľvek iné lieky – napodobňujú interakciu antibiotika s MBL. Tento šikovný trik s trójskym koňom umožňuje, aby tieto potenciálne lieky boli vysoko účinné proti veľmi širokému spektru superbaktérií produkujúcich MBL.
Po ich počiatočnom objave výskumníci chemicky zmenili aspekty liekov, aby boli čo najefektívnejšie, a testovali ich v kombinácii s karbapenémami proti baktériám odolným voči viacerým liekom na miskách v laboratóriu aj na myšiach. Zistilo sa, že potenciálne nové lieky v kombinácii s karbapenémami sú 5-krát účinnejšie pri liečbe závažných bakteriálnych infekcií ako samotné karbapenémy a pri menej koncentrovanej dávke. Dôležité je, že tieto potenciálne lieky vykazujú len mierne vedľajšie účinky u myší.
Karbapenémy účinkujú podobným spôsobom ako penicilín a iné príbuzné antibiotiká nazývané beta-laktámy – zabraňujú baktériám vytvárať nové bunkové steny, keď sa snažia rásť a množiť sa, čo baktérie zabíja. Karbapenémy sú stabilnejšie ako iné podobné antibiotiká a mnohé metódy využívajúce baktérie na rezistenciu voči antibiotikám na karbapenémy nefungujú.
Rezistencia na karbapenémy však vznikla napríklad prostredníctvom génov kódujúcich MBL, ktoré môžu rýchlo prechádzať z baktérií na baktérie. Neexistuje žiadny licencovaný liek, ktorý by sa zameriaval na MBL, a v klinických štúdiách je len jeden – takže existuje naliehavá potreba nájsť nové lieky, ktoré prekonajú rezistenciu, ochránia karbapenémy a udržia tieto vzácne lieky v účinku dlhšie.
Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) odhaduje, že do roku 2050 bude 10-miliónov úmrtí ročne spôsobených antimikrobiálnou rezistenciou, čím prevýši počet úmrtí súvisiacich s rakovinou, čo z nej robí jeden z najpálčivejších zdravotných problémov, ktorým dnes ľudstvo čelí.
Profesor Christopher Schofield, vedúci akademických pracovníkov (chémia), Ineos Oxford Institute na Oxfordskej univerzite, uviedol: „Zvýšenie antimikrobiálnej rezistencie je absolútne nevyhnutné. Je to obrovský problém, pretože spoločne nevyrábame dostatok nových klinicky užitočných antibiotík. Ako spoločnosť musíme nájsť spôsoby, ako vyrábať nové antibiotiká a chrániť tie, ktoré máme. Alternatívou je, že rutinná moderná medicína bude narušená spôsobom, ktorý je jednoducho príliš hrozný na počatie. Spoločné úsilie akademikov a priemyselných vedcov objavilo úplne novú triedu liekov, ktoré môžu zastaviť jeden zo spôsobov, ako baktérie bojujú proti antibiotikám. Tento výskum je vyvrcholením rokov práce, od skríningu obrovských knižníc chemikálií až po testovanie najlepších kandidátov na lieky v predklinických štúdiách v laboratóriu. Aktívne posúvame tento nový typ lieku ku klinickým skúškam na ľuďoch, a to najmä v krajinách s nižším a stredným príjmom, kde je rozšírená rezistencia na karbapenémové antibiotiká.“
Profesor Tim Walsh, akademický vedúci (biológia), Ineos Oxford Institute na Oxfordskej univerzite, uviedol: „Akademická obec, ktorá dáva priestor na tvorbu, dokáže vyprodukovať niečo úžasné – a to sme tu videli. S fantastickou podporou, ktorú sme dostali od INEOS, môžeme replikovať tento typ programu objavovania liekov v rámci IOI pre viacero rôznych bakteriálnych cieľov a aplikácií. Okrem liekov, ktoré prekonávajú rezistenciu voči súčasným antibiotikám, chceme v IOI objaviť úplne nové typy antibiotík – nielen na boj proti baktériám, ktoré spôsobujú infekcie u ľudí, ale aj v baktériách, ktoré postihujú hospodárske zvieratá. Tieto zvieratá, ako sú kurčatá a ošípané, sú zdrojom ľudskej antimikrobiálnej rezistencie, takže sa snažíme vyvinúť lieky, ktoré by sa používali výlučne v poľnohospodárstve a pomohli chrániť pred infekciami odolnými voči viacerým liekom.”
Viac informácií:
New resistance-busting antibiotic combination could extend the use of ‘last-resort’ antibiotics
Zdroj: https://sciencebusiness.net; https://www.ihi.europa.eu; https://ineosoxford.co.uk, zverejnené: 18. 1. 2022, autor: rpa
