Identifikáciou mechanizmov, ktoré sú jedinečné pre bunky spôsobujúce leukémiu, francúzsko-švajčiarsky tím objavil nový spôsob boja proti tejto chorobe.
Akútna myeloidná leukémia je jedným z najnebezpečnejších druhov rakoviny. Leukemické kmeňové bunky zodpovedné za ochorenie sú vysoko odolné voči liečbe. Tím vedcov zo Ženevskej univerzity (UNIGE), Univerzitnej nemocnice v Ženeve (HUG) a Insermu urobil prelom tým, že identifikoval niektoré genetické a energetické vlastnosti týchto kmeňových buniek, najmä špecifický proces využitia železa. Tento proces by mohol byť zablokovaný, čo by viedlo k smrti alebo oslabeniu týchto kmeňových buniek bez ovplyvnenia zdravých buniek. Tieto výsledky, publikované v odbornom časopise Science Translational Medicine, pripravujú pôdu pre nové terapeutické stratégie.
Akútna myeloidná leukémia (AML) je najčastejšou rakovinou krvi a kostnej drene u dospelých. AML spôsobená zvýšeným počtom nezrelých buniek, ktoré rýchlo ničia a nahrádzajú zdravé krvinky (červené a biele krvinky a krvné doštičky), je smrteľná u polovice postihnutých osôb mladších ako 60 rokov a u 85 % osôb starších ako tento vek.
Tieto výsledky pripravujú pôdu pre nový terapeutický cieľ a jeho klinickú aplikáciu.
Táto nepriaznivá prognóza môže byť spôsobená prítomnosťou takzvaných „spiacich“ alebo „kľudových“ leukemických kmeňových buniek (LSC), ktoré sa vyhýbajú chemoterapii. Tieto bunky, ktoré sú často neviditeľné, sa môžu po zjavne úspešnom priebehu liečby „prebudiť“ a reaktivovať chorobu. Vývoj terapií zameraných na tieto bunky je preto veľkou výzvou pre výskum. Mechanizmy, ktoré ich riadia, sú však zle pochopené.
Identifikáciou genetických a metabolických charakteristík špecifických pre LSC poskytuje tím z UNIGE, HUG a Inserm nové poznatky, ako aj spôsoby boja proti tejto chorobe. Tieto výsledky, publikované v Science Translational Medicine, pripravujú cestu pre nový terapeutický cieľ a jeho klinickú aplikáciu.
Výrazný genetický podpis
“Pomocou pokročilých bioinformatických techník a v spolupráci s tímom Dr. Petrosa Tsantoulisa z oddelenia onkológie a presnej onkológie v HUG sme najskôr zistili, že tieto pokojové bunky obsahujú unikátny genetický podpis pozostávajúci z 35 génov. Keď sme tento podpis použili vo veľkých klinických databázach pacientov s AML, mohli sme dokázať, že tento podpis bol silne spojený s prognózou ochorenia,“ vysvetlil Jérôme Tamburini, docent na oddelení medicíny a Centra pre translačný výskum v onko-hematológii (CRTOH) na Lekárskej fakulte UNIGE a vo Švajčiarskom onkologickom centre Léman (SCCL), odborný lekár na oddelení onkológie v HUG, ktorý viedol tento výskum.
Blokovanie konkrétnej živiny
Štúdia tiež zdôrazňuje metabolický rozdiel medzi spiacimi a aktívnymi leukemickými kmeňovými bunkami. Vo všeobecnosti, aby prežili, bunky spúšťajú chemické reakcie, ktoré im umožňujú rozkladať živiny a tak vyrábať energiu. Zahŕňa to aj autofágiu, proces, ktorý bunkám umožňuje recyklovať bunkové zložky, aby vytvorili nové a poskytli energiu v prípade nedostatku vonkajších živín. Vedci zistili, že spiace leukemické kmeňové bunky závisia od „feritinofágie“, špecifickej formy autofágie zameranej na feritín, hlavnú zásobnú molekulu železa.
Tento proces je sprostredkovaný proteínom nazývaným NCOA4. Kontroluje dostupnosť železa v bunkách. Jeho inhibíciou, či už geneticky alebo chemicky, sme pozorovali, že leukemické bunky, najmä spiace kmeňové bunky, s väčšou pravdepodobnosťou odumierajú, zatiaľ čo zdravé krvné kmeňové bunky zostávajú nedotknuté,“ prezrádza Clément Larrue, bývalý postdoktorandský výskumník v Jérôme, výskumník Insermu. Tamburiniho skupina, v súčasnosti postdoktorandský výskumník v Toulouse Cancer Research Center a prvý autor štúdie.
Smerom ku klinickým skúškam
Experimenty uskutočnené s myšacími modelmi potvrdili, že blokovanie proteínu NCOA4 znižuje rast nádoru, životaschopnosť a samoobnovu leukemických kmeňových buniek. Zacielenie na feritinofágiu prostredníctvom tejto inhibičnej dráhy by preto mohlo byť sľubnou terapeutickou stratégiou. Zlúčenina použitá na blokovanie NCOA4 je v počiatočných štádiách vývoja pre budúce klinické štúdie pod vedením jedného zo spoluautorov štúdie, Jun Xu, profesora na Sun Yat-Sen University v Číne.
Ďalším krokom pre tím UNIGE bude ďalšie skúmanie mechanizmov feritinofágie a jej asociácie s mitofágiou, ďalším kľúčovým mechanizmom v regulácii LSC. Túto novú etapu výskumu podporuje Švajčiarska liga proti rakovine.
Viac informácií:
Zdroj: https://www.unige.ch, zverejnené: 13.8.2024; autor: rup
