Chemici z ETH Zürich vo Švajčiarsku našli jednoduchú metódu, ktorá umožňuje, aby sa bežne používaný stavebný blok priamo premenil na iné typy dôležitých zlúčenín. To rozširuje možnosti chemickej syntézy a uľahčuje hľadanie nových farmaceuticky účinných látok.

Lieky sú neustále presnejšie a účinnejšie. Vezmite si napríklad nové lieky, ktoré obmedzujú replikáciu koronavírusu vo veľmi špecifických bodoch vírusového cyklu. V súčasnosti sa hľadanie aktívnych zlúčenín, ktoré majú taký špecifický účinok v tele, vo všeobecnosti spolieha na testovanie rozsiahlych knižníc chemických zlúčenín. Rozhodujúcim predpokladom pre vývoj ešte účinnejších liekov v budúcnosti je preto rozšírenie existujúcich knižníc účinných látok.

Vedci z Laboratória organickej chémie na ETH Zürich teraz vyvinuli jednoduchú a robustnú metódu na premenu indolovej skupiny, ktorá sa bežne vyskytuje v prírode a liekoch, na ďalšie dôležité štrukturálne prvky. Výsledné triedy zlúčenín majú podobne široký potenciál na vykazovanie biologického účinku ako ich indolové prekurzory; avšak doteraz sa o nich v existujúcich chemických knižniciach tak široko neuvažovalo. Metóda chemikov z ETH umožní jednoducho pridať do knižníc niekoľko nových, potenciálne aktívnych zložiek, a zefektívniť tak objavovanie liekov.

Základná štruktúra dôležitých látok

Indolový kruh ako základná jadrová štruktúra sa vyskytuje v stovkách prírodných látok a liečiv. Niektoré reprezentatívne príklady sú aminokyselina tryptofán nachádzajúca sa v našich bielkovinách, spánkový hormón melatonín, neurotransmiter serotonín – známy aj ako „hormón šťastia“ – a liek na reumatizmus indometacín.

Rovnako ako mnohé iné aktívne jadrové skelety nachádzajúce sa v biologicky aktívnych zlúčeninách, indolový motív pozostáva z kruhov atómov. Osem atómov uhlíka a jeden atóm dusíka sú spojené tak, aby vytvorili kostru v takzvanom aromatickom systéme, v tomto špecifickom prípade pozostávajúcom z dvoch kondenzovaných kruhov. Jeden z kruhov pozostáva zo šiestich atómov uhlíka a druhý je päťčlenný kruh pozostávajúci z jedného atómu dusíka a štyroch atómov uhlíka.

Vedci zo skupiny Billa Morandiho, profesora na Katedre chémie a aplikovaných biologických vied, teraz našli spôsob, ako rozšíriť päťčlenný kruh indolov na šesťčlenný kruh vložením ďalšieho atómu dusíka. Takéto špecifické rozšírenie prstencového lešenia vyzerá na papieri jednoducho, no v skutočnosti to bola doteraz veľká výzva v tejto oblasti. Ako vysvetlil Morandi: „Procesy pridávania atómu uhlíka do takéhoto kruhového systému už boli vyvinuté, ale podobné techniky umožňujúce vloženie atómu dusíka – čo často prináša pridanú hodnotu v biologickom kontexte – sú extrémne zriedkavé.“

Stará inšpirácia, nový chemický trik

Túto novú metódu navrhla Julia Reisenbauer, doktorandka v Morandiho skupine. Jej inšpiráciou bola chemická reakcia vyvinutá v 19. storočí: Ciamician-Dennstedtovo preskupenie, pomenované po jeho vynálezcoch, možno použiť na zavedenie jednotlivého atómu uhlíka do aromatických kruhových systémov. Získanie vloženia atómu dusíka podobným spôsobom však bolo náročnejšie, takže bol potrebný nový prístup: hypervalentné jódové činidlo (reagent s nezvyčajne vysokým počtom elektrónov) umožnilo požadovanú reaktivitu a umožnilo vloženie “nahého” atómu dusíka do kruhového systému.

Nakoniec sa ukázalo, že táto stratégia funguje vo viac než len niekoľkých individuálnych prípadoch – v skutočnosti umožnila expanziu takmer všetkých indolových zlúčenín, ktoré chemici testovali. Ako uviedla Reisenbauer: „Hlavnou ďalšou výhodou našej reakcie je, že je mimoriadne robustná. Na rozdiel od mnohých iných laboratórnych metód je naša metóda tolerantná voči takmer akýmkoľvek iným funkčným skupinám pripojeným k indolovej štruktúre.“ Okrem toho môže byť atóm dusíka zámerne umiestnený na dvoch rôznych pozíciách v novom šesťčlennom kruhu v závislosti od štruktúry východiskového skeletu indolu.

A potenciál metódy je možno ešte väčší: počiatočné experimenty naznačujú, že môže ísť nad rámec pridávania jednotlivých atómov dusíka k motívom jadra indolu; Zdá sa, že tento proces funguje aj s inými kruhovými systémami. Ako vysvetlili Morandi a Reisenbauer: „Zavedenie atómov dusíka do rôznych aromatických kruhových systémov by pravdepodobne mohlo produkovať mnoho ďalších potenciálnych aktívnych zložiek.“

Atómy dusíka patria medzi kľúčové prvky v chémii života a aromatické kruhové systémy obsahujúce viacero atómov dusíka patria medzi najdôležitejšie štrukturálne motívy v medicínskej chémii. Okrem iného sú zodpovedné za to, že naša DNA dokáže presne a spoľahlivo replikovať a uchovávať naše genetické informácie. A v medicíne tieto interakcie a mechanizmy umožnené určitými kľúčovými atómami hrajú dôležitú úlohu, napríklad v antivírusových a protirakovinových liekoch.

Zdroj: https://sciencebusiness.net, https://ethz.ch; zverejnené: 9. 9. 2022, autor: rpa